Ženski imunski odgovor, prvi deo: istorija vakcinacije

Prevod: LasUsurpadoras Lektura: Ana Ninković Ilustracija: Vizuelni tim

Vakcinacija ima dugu istoriju. Neki oblici imunizacije bili su poznati drevnim kulturama poput Indije i Kine. Masovna imunizacija kao moderni koncept nastaje i počinje da se širi u Evropi od ranog osamnaestog veka, zahvaljujući naporima Meri Vortli Montagju, ali i mnogih običnih, bezimenih žena koje su primenjivale imunizaciju kao deo tradicionalnog lečenja koje se prenosilo sa kolena na koleno.

Velika saga izuzetnog naučnog otkrića iskorenjivanja velikih boginja često počinje uvodom o britanskom lekaru Edvardu Dženeru iz osamnaestog veka. Svaki student medicine ili biologije u skoro svakoj zemlji sveta zna ovu priču o ocu imunologije: Dr Džener je medicinski heroj koji dramatično izlazi na scenu sa otkrićem vakcinacije, kojom će se istrebiti velike boginje.

(...)

Postoji nekoliko alternativnih priča o tome kako je Džener došao na ideju da vakciniše ljude protiv velikih boginja. Jedna verzija je da je Dženerov veliki „aha!” momenat nastupio dok je još radio kao seoski lekar u Berkliju. Tamo je načuo od lokalnih mlekarica da nisu mogle da se zaraze velikim boginjama, jer su već preležale kravlje boginje.

Kravlje i velike boginje su izazvane srodnim, ali različitim virusima, od kojih je jedan evoluirao da inficira krave, a drugi da inficira ljude. Kravlje boginje su bile profesionalna bolest mlekarica i mlekara koji su više sati dnevno provodili uz krave. Za razliku od velikih boginja izazvanih virusom Variola major, kravlje boginje su imale daleko blažu kliničku sliku i nisu bile smrtonosne.

Druga verzija iste priče je da je Dr Džener imao pacijentkinju po imenu Sara Nelmes, mlekaricu koja je razvila neobičan osip na ruci. Primetivši da mnoge žene koje čuvaju krave pate od ovog osipa, zaključio je da se radi o jednom istom oboljenju, kravljim boginjama. Čuvši od Sare da je imuna na velike boginje jer je preležala kravlje, manje virulentne, Džener je došao na ideju da testira hipotezu: da li zaista postoji veza između izlaganja kravljim boginjama i neobolevanja od velikih?

Džener je prvo vakcinisao Džejmsa Fipsa, osmogodišnjeg sina svog baštovana, da vidi da li ga imunitet protiv kravljih boginja štiti od velikih boginja. Pošto je skupio gnoj sa Sarine ruke, inficirane kravljim boginjama, Džener ga je direktno preneo dečaku posle skarifikacije kože na ruci. Posle nekoliko dana, Džejms se razboleo od kravljih boginja. Džener još nije dokazao da imunitet protiv kravljih boginja obezbeđuje bilo kakav imunitet protiv velikih boginja – da bi testirao ovu ideju, morao bi da sačeka strpljivo i vidi da li bi infekcija kravljim boginjama zaštitila Džejmsa i od velikih boginja.

Drugi, mnogo brži ali i rizičniji pristup bio je da Džener prosto direktno ubrizga velike boginje Džejmsu. Umesto da čeka spontanu infekciju velikim boginjama, Džener je izabrao ovaj put. Na svu sreću, Džejms je preživeo ovo namerno izlaganje infekciji. Džener je ovu tehniku nazvao vakcinacija po latinskoj reči vaccinus, što bukvalno znači – „od krava”.

Iako je bio izložen podsmehu zbog ovog eksperimenta, Džener je nastavio svoj rad, ponavljajući uspešno vakcinaciju nad drugom decom. Ali podsmeh se nije zaustavio samo na ličnim napadima na Dženera. „Otac imunologije” bio je odbijen od strane eminentnog časopisa „Filozofske transakcije Kraljevskog društva” 1796. godine, iako je prethodno već bio proglašen njihovim počasnim članom zbog svojih radova na temu ponašanja i gnežđenja ptice kukavice. Ovo nije bila greška. Sam predsednik društva savetovao je dva recenzenta koja su pročitala Dženerov rad o velikim boginjama da ga ocene negativno.

Najzad, svoj rad, nazvan „Istraživanje uzroka i efekata vakcine protiv variole, bolesti zapadnih grofovija Engleske, poznate pod imenom velike boginje”, objavio je o sopstvenom trošku 1798. godine.

Lekari i njihovi pacijenti su postepeno počeli da prepoznaju prednost Dženerove metode u sprečavanju ove strašne bolesti. Britanska vlada mu je dodelila pomoć od nekoliko desetina hiljada funti (što je više od milion američkih dolara današnje vrednosti) kako bi nastavio sa svojim važnim radom. Ipak, Džener se nije obogatio od ove stipendije. Zapravo, baš suprotno tome – blizu svoje kuće Džener je izgradio kolibu, nazvao je Hram vakcinije, i tu je nastavio da vakciniše o svom trošku sve one koji nisu mogli da plate proceduru.

Džener je pravilno predvideo neposredno posle publikovanja svog otkrića: „Uništenje velikih boginja, najstrašnije pošasti ljudske vrste, mora biti krajnji rezultat ove prakse”.

Upravo tako je i bilo. Zahvaljujući neumornim naporima i masovnoj vakcinaciji korišćenjem osnovnog principa koji je propagirao Džener, velike boginje su 1980. godine proglašene prvom zaraznom bolešću koja je iskorenjena vakcinacijom. Za čitanje i pamćenje je takođe i priča o poslednjoj epidemiji velikih boginja na tlu Evrope, koja je zadesila SFR Jugoslaviju 1970. godine. Za samo nekoliko meseci, vakcinisano je skoro celokupno stanovništvo (osamnaest miliona od dvadeset miliona Jugoslovena), a epidemija je iskorenjena. Za razliku od Dženerove vakcine, Jugosloveni su primili modernu vakcinu na bazi virusa vakcinije, što je drugačija vrsta virusa u odnosu na kravlje boginje.

Bilo je potrebno samo deset godina od Dženerovog otkrića da desetine hiljade ljudi u Engleskoj budu vakcinisane. Ali, kao i mnoge druge priče o nastanku naučnih otkrića, i ova priča ima alternativni početak. Ono što me nisu učili na fakultetu, ili uopšte tokom mog medicinskog obrazovanja, jeste značajna uloga koju je odigrala lejdi Meri Vortli Montagju u razvoju vakcinacije. Ako se Džener danas smatra ocem imunologije, Meri Vortli Montagju je svakako njena majka.

Prapočeci masovne vakcinacije i uloga Meri Vortli Montagju

Lejdi Meri Montagju je rođena 26. maja 1689. godine, u aristokratskoj porodici. Odrasla je u Londonu kao i svaka druga tipična dama iz te klase. Međutim, lejdi Montagju nikako nije bila tipična. Još od njenog detinjstva, svima oko nje bilo je jasno da je lejdi Montagju neobično nezavisnog i radoznalog duha.

Stoga nije iznenađujuće što je neko sa tako nepokornim duhom i ne trepnuvši odbio brak koji je njen otac markiz od Dorčestera ugovorio u njeno ime. Zacrtavajući sopstveni put nasuprot očevim željama, lejdi Meri je pobegla 1712. godine sa ser E. Vortli Montagjuom. Na taj način, ne samo da je odredila svoj životni put, već možda i put celog sveta.

Nekoliko godina posle venčanja, lejdi Montagju se razbolela od velikih boginja, koje su tada harale Engleskom. Iako se oporavila, velike boginje su ostavile ožiljke na njenom licu kao bolni podsetnik na ovu bolest. Kao što je čest slučaj sa velikim boginjama, izgubila je i trepavice, koje se nikada nisu regenerisale. Samo osamnaest meseci posle njenog oporavka, njen rođeni brat Vil pokošen je velikim boginjama. Umro je sa samo dvadeset godina.

Početkom 1717. godine, lejdi Montagju je napustila Englesku sa svojim mužem, koji je u tom periodu bio proglašen ambasadorom na Otomanskom dvoru. Potpuno se stopila sa lokalnom kulturom, učeći turski i grčki. Treba imati u vidu koliko je ovo bilo progresivno tj. skandalozno za to doba – uprkos početku doba prosvetiteljstva, od jedne engleske dame, žene uglednog imperijalnog ambasadora, nije se očekivalo da se previše zbližava sa lokalnim, „neukim”, orijentalnim stanovništvom. Od mnogih stvari koje je opazila u to doba, jedna posebna praksa joj je skrenula pažnju – tzv. kalemljenje ili variolacija.

Lejdi Montagju je napisala u jednom od svojih privatnih pisama:

„Što se tiče uzbudljivih događaja, govoriću ti o nečemu zbog čega ćeš zaželeti da budeš ovde. Velike boginje, tako pogubne, tako rasprostranjene kod nas, ovde su potpuno bezopasne zahvaljujući otkriću kalemljenja, što je naziv koji su dali ovoj proceduri. Postoji grupa starih žena čiji je posao da obavljaju ovaj zahvat svake jeseni u mesecu septembru, kada prođu velike vrućine. Ljudi se međusobno dogovore i skupe u grupe od po petnaestoro, šesnaestoro; tada stara žena dolazi sa ljuskom oraha punom najbolje vrste velikih boginja i pita ih: ‘Koju venu treba da ti otvorim?’ Ona zareže kožu iglom, što je prolazni bol, manji od obične ogrebotine, i unosi u venu onoliko materije koliko može stati na iglu. Posle toga, ona zatvori malu ranu šupljim delom ljuske oraha. Jedna žena tako ‘kalemi’ petoro-šestoro ljudi tokom jedne posete.”

Lejdi Montagju verovatno nije znala da kalemljenje nije bilo svojstveno samo Konstantinopolju. Kineski lekari su vršili variolaciju najmanje dva veka pre njenog izveštaja.

Ovaj živi opis lejdi Montagju možda zvuči poznato. Isti princip je Džener koristio mnogo godina kasnije: Dženerova vakcinacija je podrazumevala infekciju materijom koja je sadržala kravlje (doduše, ne velike) boginje. Korišćenje kravljih boginja je bilo mnogo bezbednije od korišćenja velikih.

Vakcinacija i variolacija obe koriste isti princip, aktiviranje ljudskog adaptivnog sistema zaštite, koji stimuliše neophodne imunske odgovore da bi se odbili infektivni agensi poput boginja.

Upravo ovaj sistem žene koriste efikasnije tokom celog svog života nego muškarci. Princip vakcinacije i variolacije je da izazovu blagi oblik infekcije, koji organizam može da podnese, a koji će zatim često dovesti do razvoja nekog stepena dugotrajnog zaštitnog odgovora, odnosno imuniteta. Ženski pol, kada je imunološki isprovociran, ima sposobnost da odgovori snažnije na imunizaciju nego muški.

Lejdi Montagju je toliko bila oduševljena mogućnošću variolacije da spreči velike boginje da je uskoro proceduru isprobala na svom sinu Edvardu, u prisustvu lekara britanske ambasade Čarlsa Mejtlenda. Procedura je bila uspešna i njen sin nikada nije oboleo od teškog oblika velikih boginja.

U pismu koje je napisala neposredno posle sinovljeve inokulacije, izjavila je: „ja sam dovoljno velika patriotkinja koja želi da donese ovo korisno otkriće u Englesku i neću oklevati da pišem našim lekarima veoma detaljno o mogućnosti prevencije, ako bih znala da bi ijedan od njih imao dovoljno vrline da za dobrobit čovečanstva uništi svoj izvor prihoda koje dobija lečenjem posledica velikih boginja”.

Posle povratka u Englesku 1721. godine, lejdi Montagju je ispunila svoje obećanje da će pokušati da popularizuje variolaciju među svojim sunarodnicima. Kao žena koja je pokušavala da popularizuje jednu egzotičnu, novu tehniku sa Istoka u konzervativnoj medicinskoj sredini, ovo nije bio lak zadatak. Nije iznenađenje što variolacija nije bila prihvaćena u Londonu, makar ne brzinom kojoj se lejdi Montagju nadala.

Kada je još jedna epidemija velikih boginja pokosila London 1721. godine, lejdi Montagju je želela da variolizuje svoju četvorogodišnju kći (takođe nazvanu Meri). Obratila se Mejtlendu, jer je on video ovu proceduru u Konstantinopolju tek nekoliko godina ranije. On je ovo odbio.

Razumljivo je zašto je lekar tog vremena odbio da otvori nečiju venu i unese gnojni sadržaj zaražen velikim boginjama. Takođe, niko tada nije znao koja je najbolja tehnika. Da li treba zaseći manju ili veću venu? Koliko sadržaja treba uneti? Mejtlend nije odbio zbog kukavičluka – danas znamo da, u variolaciji, 2–3% pacijenata može razviti teški, smrtonosni oblik velikih boginja. Mejtlend nije želeo da bude odgovoran za moguću smrt deteta.

Ali lejdi Montagju je bila spremna da preuzme rizik jer je suviše dobro znala, iz ličnog iskustva, šta je bila alternativa: smrt ili trajna unakaženost. Danas znamo da je mortalitet od velikih boginja kod nevakcinisanog stanovništva poražavajućih 30%. Čak i nesavršena metoda kao variolacija sa svojih 3% smrtnih ishoda među variolizovanim bila je najmanje deset puta bezbednija nego spontana infekcija velikim boginjama.

Lejdi Montagju je na kraju ipak uspela da ubedi doktora Mejtlenda, koji je obavio proceduru u prisustvu svedoka. Njena kćerka je dobro odreagovala na inokulaciju, te je interesovanje za variolaciju poraslo – ovoga puta, čak i u kraljevskoj porodici.

Mejtlendu je data kraljevska dozvola da izvede ogled sa variolacijom 1721. godine. U to doba, u Britaniji je još uvek postojala smrtna kazna. Osuđenici na smrt su postali prvi test-subjekti.

U razmenu za mogućnost oslobođenja od smrtne kazne, šest osuđenika je bilo tretirano variolacijom. Svi su preživeli proceduru. Kao što je lejdi Montagju predvidela, variolacija je bila uspešna. Jedan od osuđenika je čak bio izložen simptomatskom pacijentu zaraženom velikim boginjama kako bi se videlo da li će biti imun – i bio je.

U potpuno dikensovskom stilu, Mejtlend je onda izveo variolaciju nad siročićima iz parohije Sv. Džejmsa, koja su, na svu sreću, takođe preživela. Sa opipljivim dokazom da je variolacija zaista efikasna i da štiti protiv velikih boginja, Mejtlend je variolizovao i engleske princeze. Obe su preživele.

Nekoliko članaka je bilo objavljeno u Filozofskim transakcijama kraljevskog društva sa izveštajima nekoliko različitih lekara o variolaciji. Kraljevsko društvo u Londonu takođe je dobilo i pisma od dva italijanska lekara koja su opisivala isti postupak variolacije kojoj je Lejdi prisustvovala u Konstantinopolju. Ali presudna za javno prihvatanje variolacije, za koju se lejdi Montagju tako uporno borila, bila je variolacija britanske kraljevske porodice.

Sa vremenom, variolacija je delimično usavršena tzv. satonovskom metodom, koja je podrazumevala manju ulaznu ranu i manju količinu gnojnog materijala. Koristeći ovu metodu koju je zapravo prvi primenio njegov otac, a koji čak nije ni bio školovani lekar, Dejvid Saton je variolizovao više od dvadeset hiljada ljudi za tri godine – samo troje je umrlo od posledica ovakve variolacije. Ova refinirana metoda je značajno smanjila morbiditet i mortalitet od velikih boginja.

Jasno je zašto je Dženerova metoda bila bolja u odnosu na variolaciju – korišćenjem sličnog, ali manje virulentnog virusa, sticao se imunitet sa mnogo manje rizika, a čak i neobučeno osoblje moglo je da primeni vakcinaciju bez straha od toga da će ubiti pacijenta. Takođe, Džener nije bio jedini niti prvi u Evropi koji je primetio vezu između izlaganja kravljim boginjama i imuniteta prema velikim boginjama. Ali Džener jeste bio jedini koji je verovao u masovnu vakcinaciju kao način da se velike boginje istrebe i jedini koji je po svaku cenu hteo da objavi svoja zapažanja i rezultate svojih (za naše predstave, neverovatno drskih i kontroverznih) eksperimenata.

Ipak, Dženerov rad ne bi bio moguć bez napora lejdi Montagju. Evo zašto: sam Džener je, kao dete, bio variolisan. U suprotnom, možda ne bi preživeo detinjstvo, ne bi odrastao i ne bi postao otac imunologije. Možda bi završio kao francuski Luj XV, koji je umro od velikih boginja 1774. godine. Francuzi su bili strastveni antivariolatori.

Jedan od očevidaca francuske epidemije velikih boginja zapisao je: „Vazduh palate bio je zaražen; više od pedeset osoba se zarazilo samo zato što su se zadržavali u galerijama Versaja; desetoro njih je umrlo”. Nagla smrt kralja i prelazak krune na maloletnog, slabog unuka Luja XV, Luja XVI, u zemlji koja je već bila duboko potresena intrigama, borbama za moć, višedecenijskim ratovima u kojima je Francuska uporno gubila, i rastućim nezadovoljstvom naroda, dodatno je doprinela nestabilnosti koja je kulminirala Francuskom revolucijom. Tek posle nje, krajem 18. veka, Francuzi su počeli da prihvataju vakcinaciju.

U vreme Dženerovog otkrića, sami Englezi su bili strastveni antivakcinaši, koji su se opirali Dženerovoj proceduri. Ali nisu zabrinuti roditelji bili ti koji su se opirali vakcinaciji. Ne, to su bili branitelji starije metode, variolacije, koji su se bojali gubitka posla i zarade. No, neposredno suočavanje sa strahotom periodičnih epidemija velikih boginja je prevagnulo – sve veći broj ljudi je tražio vakcinaciju. Uskoro je vakcinacija protiv velikih boginja postala obavezna. Britanska imperija je na taj način ne samo zaštitila svoje stanovništvo i svoju vojsku, nego je i poštedela sebe ogromnih ekonomskih gubitaka.

Šta je biološka osnova vakcinacije i variolacije?

Vakcinacija i variolacija zahtevaju prisustvo specijalizovanog dela imunskog sistema, tj. B limfocita. Ženski pol ima B limfocite, takođe nazvane B ćelije, koji proizvode ne samo više antitela u odnosu na muški pol, nego i specifičnija, efikasnija antitela. Ova činjenica se tek odnedavno prepoznaje. Zato je ženama potrebna manja doza antigena, odnosno slabija antigenska stimulacija, kako bi razvile podjednako jak ili jači imunski odgovor.

Mi stvaramo nove tipove antitela celog života. B limfociti koji stvaraju antitela koriste receptore na svojoj površini koji su identični po obliku antitelima koje stvaraju. Oni svoj posao obavljaju reagujući na jedinstveni i specifični oblik imunogena (antigena) koji ih aktivira. B limfociti nose oko stotinu hiljada identičnih kopija ovog antitela na svojoj površini, poput antena, i čekaju odgovarajući imunogen, koji će ih aktivirati kako bi započeli proizvodnju svog antitela.

Ako B limfocit sretne odgovarajući imunogen i jako se veže za njega – pogodak! Ova B ćelija sada počinje da se deli. Posle osamnaest do dvadeset četiri sata od aktiviranja receptora, ova B ćelija, zajedno sa svojim kćerkama-ćelijama, počinje da proizvodi i pumpa u krvotok milione identičnih antitela.

Ovde je takođe primer biološke meritokratije. B ćelije koje naprave uspešno antitelo napreduju u hijerarhiji i čuvaju se u slučaju da dođe do ponovnog susreta sa istim patogenom. Zato neke od kćerki ćelija, nastalih deobom prvobitne B ćelije, postaju memorijski B limfociti koji će živeti godinama, očekujući novi napad patogena.

Ovaj sistem se aktivira svaki put kada nekoga imunizujemo, odnosno vakcinišemo. Zato imunizacija nudi zaštitu koja traje godinama, a ponekad i doživotno. Naš imunski sistem je kolekcionar sećanja na sve naše prošle infekcije. Vakcinacijom ljudi ohrabruju i podstiču imunološku memoriju, a da pritom ne obole. Ovo je vredno bola od uboda igle tokom vakcinacije.

Neke od memorijskih ćelija koje smo pomenuli su stare koliko i Vi. Zato su mala deca tako često bolesna – njihovi imunski sistemi, kao i njihova tela, tek se razvijaju. Sa vremenom, dobijaju dovoljno imunskog iskustva koje stvara imunski repertoar, dovoljno veliki da odgovori na milione vrsta patogena. Ova imunološka memorija nam omogućuje da odgovorimo brže i agresivnije na bilo koju pretnju – pogotovo drugi put kada se opet susretnemo sa istim virusom ili bakterijom.

Imunološka memorija može značiti razliku između života i smrti. Kao neuroni u mozgu koji nose prošle događaje i veštine na koje se oslanjamo za opstanak, tako i imunski sistemi koriste antitela koja odgovaraju na invaziju patogena tako što ih pamte i uništavaju ako se ponovo pojave. Ovo je adaptivni odgovor imunskog sistema. Kada je reč o imunološkoj memoriji, u poređenju sa muškim polom, ženski pol ne zaboravlja lako. Žene uglavnom trpe više bola i neželjenih efekata vakcinacije nego muškarci, ali to je zapravo posledica njihovog izuzetno spremnog imunskog sistema koji agresivno i efikasnije odgovara na vakcinu.

Iako je većina nas rođena sa sposobnošću da stvara sopstvena antitela, ženski pol je mnogo bolji u tome. Žene bolje stvaraju efikasnija antitela kroz proces tzv. somatske hipermutacije, u kojoj B limfociti prolaze kroz cikluse genetičkih mutacija kroz koje popravljaju svoju učinkovitost. U ženskom polu, memorijske B ćelije opstaju daleko duže od muških. Zato žene bolje reaguju na vakcinaciju. Ženske imunske ćelije nikada ne zaboravljaju.

Lejdi Montagju nije mogla znati da postoje razlike u imunskim sistemima žena i muškaraca u odgovoru na vakcinaciju i variolaciju. Iz perspektive imunologa, ženski imunski odgovor jače i brže neutrališe patogen i tokom prvog, a i tokom svih naknadnih susreta. Moguće je da je deo razloga zašto su lejdi Meri i engleske princeze preživele susret sa velikim boginjama baš veća kompetentnost njihovih imunskih sistema kao žena. Brat lejdi Meri nije preživeo velike boginje, dok njegova starija sestra jeste. Danas znamo da posle vakcinacije protiv velikih boginja žene razvijaju značajno viši titar antitela (količina antitela u krvnom serumu) nego muškarci. Trudne žene su osetljivije na infekciju velikim boginjama, ali gledano sveukupno, kao biološka klasa, žene su otpornije na veliku većinu patogena, bez obzira da li je reč o virusima, bakterijama, protozoama, gljivicama. Ovome doprinose i društveni faktori (veća sklonost da se pridržavaju preventivnih i higijenskih mera i da vode računa o svom i zdravlju svojih porodica), ali je presudna biološka osnova. Razlozi snažnijeg imunskog odgovora kod žena (i ne samo kod ženskog pola ljudske vrste, nego i kod svih kičmenjaka) mogu se naći u evoluciji: ženski pol je evoluriao da bi cela vrsta preživela. Ako ženski pol preživi, i vrsta preživljava.

Iako lejdi Montagju nije mogla to znati u to vreme, imunološka memorija je osnova variolacije. Bez sposobnosti tela da stvara specifična antitela, ni variolacija ni vakcinacija ne bi uspele. A kada je reč o stvaranju i održavanju antitela, i uopšte snazi imunskog odgovora, ženski pol dominira.

Beleška o autoru: dr Šaron Moalem, višestruko je nagrađivani naučnik, lekar i autor nekoliko bestselera Njujork Tajmsa. Njegova raznovrsna istraživanja pokrivaju mnoge oblasti i objedinjuju evoluciju, genetiku, biologiju i medicinu, te revolucionarizuju naše viđenje bolesti i njihovo lečenje. Autor je više naučnih radova, uglavnom iz oblasti neurofiziologije i molekularne genetike. Osnivač je dve biotehnološke firme.

Beleška o knjizi: dugo iščekivana knjiga „Bolja polovina: o genetičkoj superiornosti žena” kulminacija je više od dve decenije istraživanja i rasvetljava kako ženska genetika trijumfuje nad muškom u svakoj fazi života i kako ovo shvatanje može biti primenjeno u kliničkoj praksi.